IL SR-TIGET

IL SR-TIGET

ISTITUTO SAN RAFFAELE-TELETHON DI TERAPIA GENICA


L'Istituto ha sede a Milano ed è stato fondato nel 1995 da Telethon e dall’Istituto scientifico San Raffaele.

Al SR-Tiget lavorano 16 gruppi di ricerca, guidati da Luigi Naldini, per un totale di 152 persone tra personale scientifico, clinico e amministrativo.

Riceve un finanziamento annuale da Telethon, concesso sulla base di una rigorosa valutazione periodica  effettuata ogni 5 anni dalla Commissione medico-scientifica (con un aggiornamento a metà del ciclo di finanziamento).


Le linee di ricerca

Il SR-Tiget è un centro di eccellenza per la terapia genica applicata alle malattie genetiche. Qui sono studiate, in particolare, le immunodeficienze primarie e alcune malattie autoimmuni, le leucodistrofie e altre malattie da accumulo lisosomiale, la talassemia e le emofilie.

Sin dall’inizio l’approccio dell’Istituto alle ricerche di terapia genica e cellulare è stato orientato verso lo sviluppo di nuovi protocolli di cura delle malattie genetiche.

 

Tra i principali successi del SR-Tiget in questo ambito, lo sviluppo della terapia genica per l’ADA-SCID e la sindrome di Wiskott-Aldrich, due gravi forme di immunodeficienza congenita, e la leucodistrofia metacromatica, una gravissima malattia neurodegenerativa.

Al SR-Tiget è attiva un’Unità di ricerca clinica pediatrica, focalizzata sulla diagnosi, trattamento e follow up dei pazienti affetti da immunodeficienze primarie, malattie ematologiche e metaboliche, comprese quelle già inserite negli studi clinici di terapia genica. L’Unità opera in cooperazione con l’Unità di immuno-ematologia pediatrica e trapianto di midollo osseo e l’Unità di trapianto di midollo osseo ed ematologia dell’adulto dell’Ospedale San Raffaele.

 

Il SR-Tiget comprende anche una Unità di studio delle integrazioni vettoriali, dedicata allo studio dei vettori virali, che nella terapia genica hanno il ruolo fondamentale di “trasportare” all’interno dell’organismo del paziente i geni necessari per il trattamento della sua patologia.

 

Il SR-Tiget, inoltre, ha ricevuto nel 2014 dal Ministero della Salute la certificazione di “Centro di saggio GLP” (Good Laboratory Practice), ovvero come un istituto che agisce in conformità della “Buona pratica di laboratorio”, un sistema adottato a livello internazionale che riguarda la qualità e la validità del processo organizzativo e delle condizioni in cui gli studi pre-clinici vengono programmati, eseguiti, controllati, registrati, archiviati e riportati.

Le linee di ricerca in dettaglio

 

ADA-SCID
È tra le prime malattie ereditarie al mondo ad essere stata trattata con successo grazie alla terapia genica.

Grazie alla ricerca condotta all’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano è stata messa a punto una terapia genica efficace nei confronti di questa rara immunodeficienza, che si manifesta già a partire dai primi mesi di vita con infezioni ricorrenti e aggressive. La terapia sperimentale è stata somministrata a 18 bambini provenienti da tutto il mondo e si è dimostrata sicura e capace di ripristinare un sistema immunitario funzionante. Grazie a un accordo siglato con GlaxoSmithKline, la terapia genica per l’ADA-SCID è diventata un farmaco, Strimvelis.

 

Cos’è l’ADA-SCID

L’ADA-SCID è una malattia rarissima causata dalla presenza di un gene alterato ereditato da entrambi i genitori. Questo gene difettoso blocca la produzione di una proteina essenziale chiamata adenosina-deaminasi (ADA), necessaria per la produzione dei linfociti (un particolare tipo di globuli bianchi). I bambini nati con ADA-SCID non sviluppano un sistema immunitario sano, per cui non possono combattere le infezioni più comuni. Il risultato è una malattia grave e potenzialmente mortale. In assenza di un trattamento rapido, la patologia spesso risulta fatale entro il primo anno di vita del bambino. Si stima che ogni anno in Europa siano circa 15 i bambini che nascono con l’ADA-SCID.

 

Cos’è Strimvelis

Strimvelis viene somministrato una sola volta e non richiede la disponibilità di un donatore, per cui non c’è il rischio di incompatibilità immunologica che provoca la reazione del trapianto contro l’ospite (Graft Versus Host Disease), comune effetto collaterale del trapianto di midollo osseo. Con Strimvelis, le cellule vengono prelevate dal midollo osseo del paziente e viene impiegato un vettore per inserire una copia normale del gene di ADA all’interno delle cellule stesse. Questo passaggio è chiamato trasduzione. Le cellule con il gene corretto vengono poi reintrodotte nel paziente attraverso un’infusione endovenosa, dopo la quale alcune di queste stesse cellule ritornano nel midollo osseo. Per migliorare l’attecchimento delle cellule con il gene modificato nel midollo osseo dei pazienti, questi vengono sottoposti a un pretrattamento a base di chemioterapia a basse dosi.

I dati che costituiscono la base dell’autorizzazione alla commercializzazione dimostrano un tasso di sopravvivenza (endpoint primario) del 100% dopo tre anni dal trattamento con Strimvelis, osservato in tutti i 12 pazienti dello studio. Nel 92% dei casi inoltre la sopravvivenza è risultata libera da ulteriori interventi terapeutici (ad esempio non è stata necessaria una terapia di sostituzione enzimatica per un periodo di >3 mesi dopo il trattamento o trapianto di cellule staminali emopoietiche). Tutti i 18 bambini trattati con Strimvelis (i cui dati sono stati inseriti nella domanda di immissione sul mercato) oggi sono vivi con un follow-up medio di circa 7 anni. Il primo è stato trattato oltre 13 anni fa. La sopravvivenza senza il bisogno di ricorrere a ulteriori terapie all’interno della popolazione valutabile (17) è stata dell’82%.

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Globalmente le informazioni relative alla sicurezza sono in linea con quanto atteso nei bambini con ADA-SCID che sono stati sottoposti a trattamento con chemioterapia a bassi dosaggi e che hanno avuto la totale ripresa del sistema immunitario.  Una riduzione significativa nel tasso di infezioni severe è stata documentata e ad oggi non sono stati osservati eventi di tipo leucemico.

 

La collaborazione GSK / Telethon / OSR

La terapia genica per il trattamento dell’ADA-SCID è stata originariamente sviluppata a Milano presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget).

Per trasformare i risultati della ricerca in terapie per i pazienti era necessario affiancare alle competenze della ricerca le capacità di sviluppo dell’industria farmaceutica e la partnership Telethon-GSK, iniziata nel 2004, è diventata nel 2010 un’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, Ospedale San Raffaele e GSK stessa per combattere 7 malattie genetiche rare, iniziando proprio dall’ADA-SCID. Nell’ambito della collaborazione GSK, operando con la società biotecnologica Molmed S.p.A, ha applicato le proprie conoscenze nello sviluppo di terapie per ottimizzare, standardizzare e trasformare un processo produttivo, prima idoneo ai soli studi clinici, in uno con le caratteristiche adeguate per la fornitura a tutti i pazienti.

 

LEUCODISTROFIA METACROMATICA
È una gravissima malattia neurodegenerativa per la quale la terapia genica sta dando risultati insperati.

Grazie alla ricerca condotta all’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano è stato avviato nel 2010 uno studio clinico che ha coinvolto 20 pazienti da tutto il mondo affetti da questa grave malattia genetica che porta alla perdita progressiva di tutte le capacità cognitive e motorie e per la quale non esiste ad oggi alcuna cura efficace. I primi risultati sono molto incoraggianti: la terapia genica si è finora dimostrata sicura e in grado di prevenire l’insorgenza della malattia. Se nel tempo saranno confermati, la terapia potrà essere resa disponibile a tutti i pazienti del mondo grazie a un accordo siglato con GlaxoSmithKline.

 

SINDROME DI WISKOTT-ALDRICH

È una rara immunodeficienza che colpisce i maschi ed esordisce già nella prima infanzia

Grazie alla ricerca condotta all’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano è stato avviato nel 2010 uno studio clinico che ha coinvolto 8 pazienti da tutto il mondo affetti da questa immunodeficienza che si manifesta già a partire dai primi mesi di vita con infezioni ricorrenti e aggressive e la tendenza a sviluppare emorragie, tumori del sangue e autoimmunità. I primi risultati sono molto incoraggianti: la terapia genica si è finora dimostrata sicura e in grado di ripristinare le difese immunitarie nei pazienti. Se nel tempo saranno confermati, la terapia potrà essere resa disponibile a tutti i pazienti del mondo grazie a un accordo siglato con GlaxoSmithKline.

 

BETA TALASSEMIA

È tra le più comuni malattie ereditarie, particolarmente diffusa nel bacino del Mediterraneo

Grazie alla ricerca condotta all’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano è stato avviato nel 2015 uno studio clinico in pazienti affetti da questo difetto ereditario dell’emoglobina, per il quale ad oggi gli unici trattamenti disponibili sono il trapianto di midollo osseo, non sempre fattibile, o le trasfusioni, che vanno fatte regolarmente e accompagnate dall’assunzione di farmaci per contrastare l’accumulo tossico di ferro. Lo studio prevede il trattamento di 10 pazienti, sia adulti che pediatrici.

 

MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO 1
È una malattia metabolica dell’infanzia che colpisce svariati organi, tra cui scheletro e cuore
Grazie alla ricerca condotta all’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano è stata messa a punto in laboratorio una terapia genica che potrebbe correggere il difetto genetico responsabile della malattia, per la quale oggi l’unico trattamento disponibile è il trapianto di midollo osseo, che però è solo parzialmente efficace. Lo studio clinico sui pazienti sarà avviato entro la fine del 2016. Se la terapia si dimostrerà sicura ed efficace, GlaxoSmithKline si è impegnata a renderla disponibile per tutti i pazienti del mondo.

 

emofilia
Tra le più comuni malattie ereditarie, è un difetto della coagulazione del sangue
L’unico trattamento oggi disponibile è la somministrazione periodica del fattore della coagulazione mancante, che nel tempo, però, può perdere di efficacia. I ricercatori del SR-Tiget di Milano stanno lavorando alla messa a punto di una terapia genica in vivo per entrambe le forme della malattia (A e B) duratura ed efficace, che permetta di restituire ai pazienti una versione corretta del gene difettoso.

granulomatosi cronica
Rara immunodeficienza caratterizzata dall’incapacità di difendersi dalle infezioni di funghi e batteri
Al momento l’unica possibilità di cura per questi pazienti è rappresentata dal trapianto di midollo, che però non sempre è fattibile. I ricercatori del SR-Tiget di Milano stanno lavorando per mettere a punto una terapia genica efficace per questa malattia, analogamente a quanto già fatto per altre immunodeficienze come per esempio la sindrome di Wikott-Aldrich.

malattia di Krabbe
Grave malattia neurodegenerativa dell’infanzia
Ad oggi non esistono cure per questa malattia, che porta già nei primi anni di vita alla perdita progressiva di tutte le capacità cognitive e motorie. I ricercatori del SR-Tiget stanno lavorando allo sviluppo di diverse strategie terapeutiche, come la terapia genica e la terapia cellulare, per tentare di restituire a questi bambini l’enzima mancante.

X-SCID
Rara immunodeficienza che colpisce prevalentemente i maschi
I pazienti colpiti presentano fin dalla nascita una grande tendenza a sviluppare infezioni, che se non trattata può risultare anche fatale. Ad oggi l’unico trattamento disponibile è rappresentato dal trapianto di midollo osseo, che però non sempre è fattibile. I ricercatori del SR-Tiget di Milano sono riusciti in laboratorio a correggere il difetto genetico responsabile nelle cellule dei pazienti grazie all’innovativa tecnica dell’editing del genoma.

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